【陈巍学基因】视频45:老年痴呆症基因

歡迎來到【陳巍學基因】我們這個節目,主要是給大家介紹 基因組學和臨床分子診斷的最新技術進展今天,會和大家談一下與老年痴呆症 相關的基因老年痴呆症,又稱阿爾茨海默症 (Alzheimer's
disease)在1907年,德國醫生阿爾茨海默先生 (Alois Alzheimer)第一次報道了這個病所以這個疾病,現在的英文名稱,就叫 阿爾茨海默症(Alzheimer's
disease)今天,我們會按照以下這3方面來談 老年痴呆症:1,老年痴呆症的發病情況2,4個主要老年痴呆症的相關基因和這4個基因與老年痴呆症的關係3,已知的β澱粉樣多肽導致老年痴呆症 的部分致病機理老年痴呆症是一種慢性的、神經退行性 疾病病人主要的表現是:剛開始的時候,
記憶力衰退隨後,語言出現問題、認知出現問題再發展到生活不能自理,最終死亡解剖患老年痴呆症而死亡的病人的大腦, 主要可以看到兩種病變1,大腦當中有大量的老年斑 (senile plaque)其中主要成份是β澱粉樣蛋白
(β amyloid)沉澱2,出現神經元纖維纏結 (neurofibrillary tangle)同時,大腦出現明顯的萎縮根據美國2011年的統計數據顯示當時全美國已確診的、患有老年痴呆症
的病人,達到540萬人美國的總人口是3.1億人也就是說,每60個美國人當中,就有 一個是老年痴呆症患者而70歲以上的老人當中,每20個人, 就至少有1個患有老年痴呆症隨着全世界人口的不斷老齡化, 患老年痴呆症的人數正變得越來越多老年痴呆症,按其發病的年齡分成早老性痴呆(early
onset Alzheimer』disease』)和晚發性老年痴呆(late onset Alzheimer's
disease)其中60歲之前發病的被稱為「早老性痴呆」(early onset Alzheimer's disease)60歲之後發病的,被稱為「晚發性老年痴呆」
(late onset Alzheimer's disease)早老性痴呆,大部分是按照孟德爾
家族顯性遺傳的方式,進行遺傳的(早老性痴呆)相關的主要基因是: 「APP、PSEN1、PSEN2」,這3個基因也就是說,一個人的這3個基因, 總共6個拷貝當中只要有1個拷貝出現致病突變, 這個人就會得早老性痴呆晚發性老年痴呆,有許多個基因進行
參與現在已知這些基因的突變, 與晚發性老年痴呆相關其中APOE基因的變異,與老年痴呆症 的相關性是十分明顯的老年痴呆症的發病過程從開始有症狀,到最後病人死亡, 往往會經過十多年的時間在這個過程當中,病人的家屬、或者
看護人員,要付出巨大的護理代價這是一個很大的社會負擔所以發達國家紛紛撥出大量資金, 用於針對老年痴呆症的科學研究目前,已知的4個與老年痴呆症 緊密相關的基因是:APP基因、PSEN1基因、 PSEN2基因、和APOE基因APP基因所編碼的蛋白全名是:
Amyloid beta precursor protein翻譯成中文,就是「β澱粉樣前體蛋白」。
簡稱「APP蛋白」APP蛋白在被翻譯出來之後,就被 轉運到細胞膜上APP蛋白N端的大部分,露在細胞膜外, 被稱為胞外域,ectodomain這部分會被酶給切下來,並參與
神經細胞的多種功能動物實驗表明,這個胞外域肽段, 對於動物的認識功能十分重要APP蛋白的C端,留在胞質內, 它也會被酶給切下來在隨後的細胞內蛋白質降解過程當中, 被降解掉我們再回過頭來看,被切掉了N端、
和C端之後的,剩下的中間這一段這個中間段的N端可以是被α分泌酶 在這個位置切斷的也可以是被β分泌酶在這個位置切斷的如果它的N端是被α分泌酶切斷然後它的C端是被γ分泌酶切斷那麼這個中間段就是p3肽p3肽可以溶解在水中的,不會形成 β澱粉樣蛋白沉澱但是,如果這個中間段的N端是被 β分泌酶所切斷然後C端再被γ分泌酶切一下那麼,這樣形成的中間段就是
β澱粉樣多肽(β amyloid,縮寫為Aβ)被β分泌酶所切斷的位置,會比被α分泌酶所切斷的位置, 多出16個氨基酸殘基就是這多出的16個氨基酸殘基, 讓β澱粉樣多肽在水中的溶解度變得較差多個β澱粉樣多肽很容易相互聚集起來形成beta澱粉多肽的寡聚物、
和β澱粉樣蛋白沉澱目前,已經在APP基因上發現了30多種 與家族性早老性痴呆症相關的基因突變家族性早老性痴呆症當中,有10~15% 是由APP基因的突變所引起的APP基因位於第21號染色體上唐氏綜合徵的患者,比正常人多了1個 21號染色體也就是說,唐氏綜合徵的患者,
有3個APP基因拷貝比正常人多出1個APP基因拷貝唐氏綜合徵患者,一般在40歲左右, 開始出現明顯的老年痴呆症狀一般認為,這與唐氏綜合徵患者 多一個APP基因拷貝有關PSEN1基因,全名是「presenilin protein
1」翻譯成中文,就是「早老蛋白1」類似的,PSEN2基因,全名是 「presenilin protein 2」翻譯成中文,就是「早老蛋白2」PSEN1基因和PSEN2基因,有60%的
序列是一樣的PSEN1和PSEN2,這兩個基因所 翻譯出來的蛋白都是γ分泌酶複合物的組成部分我們前面說到了,γ分泌酶複合物,是把APP蛋白在靠近 細胞質的那一端給切斷的酶γ分泌酶複合物在切割APP蛋白的時候所產生的β澱粉蛋白多肽可以40個氨基酸殘基的也可以是42個氨基酸殘基的而42個氨基酸殘基的β澱粉蛋白多肽 的溶解度,比40個殘基的溶解度更低更容易發生聚合、沉澱,形成斑塊所以42個殘基的多肽的毒性,
比40個殘基的多肽的毒性更大PSEN1、或者PSEN2基因的突變都會導致γ分泌酶複合物, 在切割APP蛋白的時候產生更多的42個氨基酸殘基的多肽這就是這兩種基因的突變,會導致 早老性痴呆的原因目前,已經在PSEN1基因上發現了 150個(以上的)與家族性、早老性痴呆相關的基因突變家族性、早老性痴呆症當中,約有50%
(的病例)是由PSEN1基因突變所引起的在PSEN2基因上已經發現了20個(以上的)與家族性、 早老性痴呆相關的基因突變家族性、早老性痴呆症當中由PSEN2基因的突變引起的病例(數量) 相對(PSEN1)較少APOE基因,全名是apolipoprotein E翻譯成中文,就是「載脂蛋白E」它編碼一個299個氨基酸殘基的蛋白質這是一種載脂蛋白,它參與乳糜微粒和
中間密度脂蛋白代謝APOE基因,主要有3個等位基因: APOE2、APOE3、和APOE4這三種等位基因之間的差別只在於第112位、和第158位的2個 氨基酸殘基,是半胱氨酸,還是精氨酸其中APOE4是一個老年痴呆的高風險 等位基因有這個等位基因的人,患老年痴呆的
比例會明顯高於沒有這個等位基因的人如果一個人是APOE4的純合子,他患 老年痴呆的可能性,是普通人的14.9倍APOE4純合子的人,在普通人群當中的 比例,是2~3%左右但是在老年痴呆患者當中,有12~15% 的人是APOE4的純合子APOE3是出現頻率最高的等位基因,
它的等位基因頻率是79%在老年痴呆症當中,它(APOE3)是 一個中性的等位基因也就是說APOE3的純合子,發生 老年痴呆症的比例,處於水均水平APOE2則是一個老年痴呆的低風險 等位基因有這個等位基因的人,患老年痴呆的
比例,會明顯低於其它人APOE基因所表達的蛋白,是載脂蛋白 的一個組成部分對於脂肪、和膽固醇的代謝很重要APOE4基因相比於APOE3和APOE2, 對膽固醇有更好的代謝能力而APOE2的蛋白,它代謝膽固醇的效率, 是這3種等位基因當中,效率最低的所以APOE2純合子的人,得血管疾病、和III型高脂血症的概率,
要遠高於其它人科學家在很大的人群範圍內,對APOE 的3種等位基因,進行了群體統計分析發現居住在緯度30度左右的人當中, APOE4的等位基因頻率最低上海、武漢這些城市所在的緯度, 就是大約30度左右這些地方的氣溫是相對溫和的,這也是
APOE(4)等位基因頻率低的地方科學家認為,這是因為膽固醇能夠幫助 細胞膜在很冷、或者很熱的環境下保持細胞膜有合適的流動性有了膽固醇的幫助,細胞膜在很冷的 情況下,也不會太僵化在很熱的情況下,也不會流動得太快所以居住在靠近北極、或者靠近赤道 地方的人,就會需要更多的膽固醇而APOE4等位基因,有最強的
代謝膽固醇的能力所以,居住在靠近北極、或者靠近赤道 的人當中APOE4基因的等位基因位頻就會高正常情況下,溶解狀態的β澱粉樣多肽β澱粉樣多肽的寡聚物、 和β澱粉樣蛋白沉澱這三種形式之間,是可以相互轉化的也就是說β澱粉樣多肽在大腦當中, 是有一定的溶解度的在人大腦當中,正常情況下β澱粉樣多肽
的清除速度是每小時清除8%清除β澱粉樣多肽的酶包括:腦啡肽酶(neprilysin)、胰島素 降解酶(insulin degrading enzyme)等當產生β澱粉樣多肽的速度,大於
清除的速度就會導致β澱粉樣多肽,聚集成寡聚物或者聚集成β澱粉樣蛋白沉澱現在已經發現的,β澱粉樣多肽導致 老年痴呆症的幾種致病機理如下1,Beta澱粉樣多肽聚集成的纖維, 這種纖維能夠引發神經元細胞的凋亡2,Beta澱粉樣多肽聚合成的纖維, 會堵在神經元的突觸間隙之間,直接影響神經元信號的傳遞3,溶解的β澱粉多肽,會影響tau蛋白
的(被)切割、和磷酸化而tau蛋白的(被)切割和磷酸化是神經元死亡,並形成神經元纖維纏結 的重要原因關於老年痴呆症,目前的科學研究, 還只了解了一部分的發病機理到目前為止,還沒有針對老年痴呆症的 藥物正式通過FDA的批准Biogen公司的Aducanumab(一種
處於研發階段的、抗體類的藥物)和TauRx公司的LMTX(一種 處於研發階段的化學小分子藥物)目前都處於臨床三期階段希望不久的將來,能有針對老年痴呆症 的藥物上市以上是本期節目的全部內容如果您喜歡這個節目,可以點擊「關注」 按鈕這樣您就可以第一時間看到我們的
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把老人送到養老院是一個明智的選擇

民政部門出具的社會福利機構出具的批准書;服務場所權屬證明或租賃合同;建設、消防、衛生防疫等有關部門的驗收報告或審核意見;驗資證明、資產評估報告;章程和規章制度;管理人員、專業技術人員、護理人員名單複印件和有效證件,以及工作人員健康狀況證明。...


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